皖南事变后，新四军军部在苏北盐城重建，继续领导华中敌后的抗日游击战争。为消灭新四军军部和主力部队，摧毁盐阜（苏北）、苏中抗日根据地，并对国民党军苏鲁战区第4游击纵队司令兼鲁苏皖边区游击军副总指挥李长江实行招降，日军第13集团军决定，以独立混成第12旅团主力和第17师团一部，对盐阜、苏中地区进行“扫荡”。
1941年1月，日军将原驻镇江地区的独立混成第12旅团调至苏中沿江和运河沿线，并于1月12日侵占苏中抗日根据地内的黄桥镇。2月中旬，日军又攻占兴化、东台，对东台以南地区进行“扫荡”。同时加紧对李长江部诱降。新四军为团结李长江部共同抗日，对其大力进行争取工作。同时，在军事上也作了准备，一旦该部公开投敌，即抓住时机，予以歼灭。2月13日，李长江在日军利诱下，于泰州率部公开投敌，被编为伪军第1集团军。
为讨伐李长江部，隐蔽集结于海安地区的新四军第1师，于2月18日发起讨代李长江部战役。该师沿海（安）泰（州）公路西进，在取得姜堰（今泰县）和苏陈庄等战斗胜利后，以第1、第2、第3旅分左，中、右3路继续进击，于20日攻克泰州。李长江率残部向泰州以西界沟、塘头等地溃逃。第1师分途追歼，又歼其一部。此役，共俘李部官兵5000余人，并争取其2个支队反正。
日军为执行其既定“扫荡”计划并救援伪军李长江部，于2月18日突由扬州、高邮、黄桥、如皋等地出动，乘新四军第1师西进泰州之机，侵占海安、东台，并向泰州急进。为争取主动，第1师于21日撤离泰州，转入敌后，进行反“扫荡”作战。24日，日军“扫荡”暂告结束，即在东台、海安，曲塘、泰州一线构筑据点，收编李长江残部及国民党江苏省保安第8旅投降部队，大量扩充伪军，企图分割和缩小苏中抗日根据地。
在此形势下，中共中央中原局指示苏中区，发动和武装广大人民群众，大力开展游击战争，加强根据地建设，坚持长期抗战，粉碎日军“扫荡”。4月，新四军苏中部队发动攻势，连续作战半个月，攻克古溪、蒋垛、苏陈庄、大泗庄、孤山及老庄头等日伪军据点。
7月上旬，日军以第15、第17师团和独立混成第11旅团各一部，接替独立混成第12旅团在长江北岸和运河沿线各据点的守备任务，集中独立混成第12旅团全部和第17师团一部及伪军李长江残部于东台，兴化及盐城以西的射阳镇、陈家洋等地，准备对以盐城力中心的苏北抗日根据地进行“扫荡”，企图围歼新四军领导机关，摧毁华中敌后抗日根据地的军事、政治中心，并夺取产盐区。中共中央华中局和新四军军部，针对日军的企图和动向，立即进行了反“扫荡”的具体部署：以第3师第7旅位于建阳、湖垛、秦南仓之线，相机歼灭由射阳，兴化方向来犯之敌；以第8旅主力位于东沟、益林和盐城以北地区，牵制由陈家洋南下之敌，并监视顽军韩德勤部的行动；以第1师第2旅位于盐城以南地区，阻止日军由东台北犯；以第1师其余主力在苏中地区打击和牵制当面之敌，策应苏北军民反“扫荡”作战。新四军军部为便于指挥，于7月10日撤离盐城，后转至阜宁以西之陈家集地区。
7月20日，日伪军1.7万余人由东台、兴化、射阳和陈家洋出动，合击盐城。新四军各部队即按即定部署，以阻击、袭击和伏击等手段，予日伪军以杀伤后，分别转向来犯之敌侧后的刘庄、大中隼（今大丰）和陈集、板湖等地。22日，日军侵占盐城后，对周围地区进行“清剿”，并控制水陆交通要道，实行分割、封锁，在水网地区，使用特制装甲汽艇到处搜索，寻歼新四军军部和主力部队，由于新四军已先期分散转移，日军连连扑空。27日后，日军重点转向对阜宁、东沟、益林地区“扫荡”，并占领阜宁县城，新四军军部当即令第7旅尾击进犯东沟、益林之敌，配合第8旅作战。同时，于建阳、湖垛问打击敌之增援部队。令第2旅在盐城以南伍佑、大岗、秦南仓地区分散游击，牵制敌人。各部遵照军部命令立即行动，第7旅在东沟、益林和湖垛地区歼敌数百人，并利用自制触发式和引发式水雷，击毁敌装甲汽艇多艘。第2旅破袭盐城至东台的交通线，断敌补给。
为配合盐阜地区军民反“扫荡”作战，第1师主力在苏中地区向当面之敌发动攻势，袭击泰兴、靖江、如皋、南通地区的10余个日伪军据点，围困泰州、泰兴城和姜堰，相继攻克蒋垛、黄桥、古溪、季家市、加力等地，歼敌1000余人，有力地打击和牵制了日伪军，陷敌于顾此失彼的被动地位。
8月初，日军将“扫荡”盐阜地区的大部兵力转向苏中地区。进行报复“扫荡”，先后侵占马塘、栟茶、李堡等地。
为打破日伪军对苏中地区的报复“扫荡”，新四军军部指示第1师：在黄桥地区应充分利用青纱帐开展游击战，创造歼敌一路的良机，主力适时跳出日伪军的合击圈，以少数兵力分散进行麻雀战，领导机关人员速即分散，多组织便衣队袭击敌人。苏中区党委也指示各水网区地方武装和群众，堵塞河道，控制桥梁、船只，破坏日伪军交通要道，配合主力部队反“扫荡”。新四军第1师部队遵照军部指示，积极展开反“扫荡”作战，第3旅以一部就地坚持，主力向北转移至三仓河地区待机；第1旅破坏泰兴至黄桥公路，并袭击沿线日伪军各据点。
与此同时，当日伪军南撤，苏中区开展反“扫荡”作战时，新四军军部又指示第3师和第1师第2旅等部，对当面之敌发起反击。第3师和第1师第2旅先后收复阜宁、东沟、益林、大中集、裕华镇等重要集镇，日军被迫将“扫荡”苏中之兵力撤回，以保守其在盐城附近的占领区。
盐阜、苏中抗日根据地军民在新四军军部的统一指挥下，密切配合，相互策应，使日伪军顾此失彼，对粉碎日伪军的“扫荡”起了决定性作用。至8月底，日伪军对苏北、苏中地区的大规模“扫荡”被彻底粉碎。在1个多月的反“扫荡”作战中，新四军第1、第3师部队共作战130余次，歼敌3800亲人，击沉敌汽艇30余艘。新四军伤亡1000余人。