太平洋战争爆发后，日中国派遣军总部根据其大本营的战略企图，变其在中国的占领区为进行太平洋战争的兵站基地，对国民党仍执行以政治诱降为主、军事打击为辅的政策，以期使国民政府投降；对中国共产党领导的敌后抗日根据地，则以其主要力量继续推行“总力战”，企图摧毁杭日根据地，巩固其占领区。
日华北方面军根据中国派遣军总部1941年12月10日关于确保华北，特别是确保重要资源区、交通线的安全和加强经济封锁的命令，于1942年2月25日和26日召开所属各兵团参谋长会议，下达1942年度《治安肃正建设计划大纲》，规定继续“以剿共为主”，“实行积极的不间断的作战讨代”，“首先对冀东、冀中地区，然后对太行山北部地区”进行“扫荡”，以求巩固占领区，使之担负起“大东亚战争兵站基地”的使命。为实现这一战略企图，华北方面军将2个独立混成旅团扩编为2个师团，使其在华北的兵力仍保持10个师团另1个骑兵集团和10个独立混成旅团，共约25万余人。同时大力加强伪军，使其兵力增至30余万人。
冀中盛产粮棉，在经济上、战略上具有重要地位。因此，日军华北方面军确定其为1942年上半年“扫荡”重点地区。为隐蔽其对冀中地区的“扫荡”企图，制造假象，迷惑八路军，日华北方面军首先以重兵分别对冀东、北岳和冀南地区进行“扫荡”，同时，决定以3个师团、2个独立混成旅团另2个联队，共5万余人的兵力，在方面军的统一指挥下，采取“铁壁合围”、“拉网扫荡”战术，围歼冀中八路军，摧毁冀中抗日根据地。其部署是：以第110、第26师团各一部，配置于保定、定县和新乐一线；以独立混成第7旅团一部，配置于河问地区；以骑兵第1旅团第13联队配置于洼阳河以东交河地区；以第41师团配置于德石路沿线；以独立混成第9旅团配属于第41师团，部署于德石路以北。以上为直接进行“扫荡”的部队，另以第110师团一部和第27师团主力为配合“扫荡”的部队，分别部署于石家庄和任丘、大城、文安地区。
中共中央北方局和八路军总部，根据1942年2月3日以来日军对太行、太岳、晋西北抗日根据地实行“清剿扫荡”的特点，曾于2月11日、18日、25日连续发出反“扫荡”的指示。指出：敌将对我各根据地进行更加残酷的“扫荡”，华北仍将为敌“扫荡”的重点地区。必须对于部和群众进行深入的教育，充分认炽敌人“扫荡”的残酷性，防止产生轻敌麻痹，拼命蛮于或消极悲观、惊慌失措的情绪；各级领导机关必须精干、分散，深入部队、基层，领寻对敌斗争，动员群众实行坚壁清野，加强民兵自卫队的组织指挥；在作战指导上，应以打破敌之长期“扫荡”与分散“清剿”为目的；主力大部应适时跳出敌之包围圈，乘敌后空虚大胆地积极地对敌交通线和据点展开破袭战，并开展敌占区群众工作，配合内线部队的斗争，彻底粉碎敌之“扫荡”。
大“扫荡”前，由于日军不断“蚕食”，冀中抗日根据地基本区的面积、人口均己减少了约三分之二，只剩下3000余个村庄、约28万人口，19万平方公里土地，使得冀中八路军的回旋余地大大缩小。中共冀中区委和冀中军区，在日军“扫荡”太行、太岳和晋西北地区时，预料日军将“扫荡”冀中，曾连续发出反“扫荡”紧急指示，要求冀中军民在精神上作好准备，并采取坚壁清野，划分活动区域，拟定分散活动方案，以及紧缩机关等措施。
冀中军区司令部还于3月20日发出关
5月1日，日军开始第一阶段的“扫荡”。首先从边缘区开始，以第110、第26师团各一部“扫荡”储尤河以北地区；以独立混成第7旅团一部“扫荡”滹忆河以北地区；以独立混成第9旅团及骑兵第1旅团第13联队“扫荡”德石路以南地区。尔后，稳进稳扎，逐步增建据点，由边缘区向根据地中心区深县、武强、饶阳、安平等县压缩，企图聚歼冀中军区领导机关和主力部队。
中共冀中区委和冀中军区于5月7日发出指示，确定以发动全民武装自卫，开展广泛的游击战争，全面坚持根据地斗争为反“扫荡”方针，要求各部队既要灵活、积极打击敌人，又要避免与敌硬拼；要求主力部队以一部配合地方武装，带领各地游击小组，分散坚持内线斗争，大部应迅速转向敌侧后，乘虚袭击日军据点和交通线，策应内线部队的反“扫荡”斗争。
9日和10日，日军“扫荡”兵力增至2万余人，并封锁了环绕深县、武强、饶阳、安平、献县根据地中心区的滹沱河、滏阳河、德石路、沧石路，构成一个所谓“铁环阵”，完成了对根据地中心区的包围圈，并开始向内压缩。冀中八路军部队未能突破日军的压缩、包围，机关、部队大部被迫退向根据地中心区，陷入拥挤、被动局面。
5月11日起，日军转入第二阶段“扫荡”，日军为捕歼冀中八路军主力，实施连续合击。日军第110师团、独立混成第9旅团各一部和当地伪军，共7000余人，合围深（县）安（平）路以西的晋县、深泽、安平地区；日军第41帅团、独立混成第9旅团各一部和当地伪军，共8000余人合围德石路、沧石路之间的深县南部地区。12日，日军第110、第41师团和独立混成第9旅团各一部和当地伪军，共1万余人，向深县、武强、饶阳、安平地区和深县、束鹿地区合围。日军每次合围，都有5、6架飞机配合，采取多路并进的拉网战术，鱼麟式的梯次配备，纵深很大，一进入根据地腹心区便全面展开，逐村“扫荡”，步步为营，一路与八路军接触，其余各路便蜂拥而至，使得八路军部队难以机动和转移。针对日军的企图和行动，冀中军区决定留主力一部坚持中心区斗争，领导机关和主力大部，乘敌之隙，向外转移，摆脱日军的合围。13日，军区机关率第27团等部转移至滏阳河以东地区，各军分区机关和部队也陆续突围，坚持中心区斗争的部队，紧密依靠群众，利用地道，与日军展开了艰苦卓绝的斗争。但是，地道没有防毒、防水、防火设备，不适宜与日军胶着作战。
5月27日，日军进攻定县北疃。该村1000余群众进入地道，地方武装和民兵利用地道对敌作战6小时。由于日军堵塞出口，挖掘地道并施放毒气，该村群众只有小部分突出外转，死伤800余人，造成北暄惨案。这一血的教训，促使地道战迅速向完善方向发展。
在冀中军民反“扫荡”的紧急时刻，中共中央北方局和八路军总部于18日和20日，先后发出关于冀中反“扫荡”的指示，强调指出敌人此次“扫荡”的残酷性和长期性，号召冀中军民发挥最大的顽强性与坚韧性，争取反“扫荡”的胜利；决定冀中军区抽调3个团和部分地方武装转移至山地，以保存力量；要求地方党政机关改变斗争方式，采取两面政策，不能立足的干部应随军转移，坚持原地斗争的武装，应采取公开与隐蔽、军事和政治相结合的斗争方式。同时，指示冀中邻近各区部队，积极行动，牵制当面之敌，配合冀中军民反“扫荡”作战。
日军“拉网扫荡”未能捕捉到冀中军区领导机关和主力部队，即分兵追歼突围的八路军部队。同时，在中心区留下机动部队，隐蔽集结于主要点线，故意留出较大的空隙，引诱八路军返回。由于冀中区党委和冀中军区对敌情判断不够准确，认为“扫荡”的日军可能已经撤走，只留下一部分建立据点，进行“清剿”，遂于5月21、22日连续发出反敌“清剿”、恢复地区的指示，要求第6、第8、第9军分区主力部队返回中心区。日军发现八路军返回中心区，立即以重兵围攻，第6、第8军分区部队受到相当大的损失。23日，当第6军分区机关率主力一部由德石线以南回到深县以南地区时，即遭日军第41师团等部1.5万余人的合围，第6军分区部队在李家角与日军激战终日，付出重大代价，毙伤日军400余人后，于当夜突围，第8军分区机关率主力一部，由束城地区返回河（间）肃（宁）公路以南的西道口。28日，准备向南伸入深（县）武（强）饶（阳）地区时，亦遭日军重兵合围，虽突出重围，但也付出重大代价。第9军分区机关率主力一部由白洋淀地区南下，迸到肃宁以西时，得悉第8军分区部队遭日军合围，即返回白详淀地区。
6月初，日军转入第三阶段的“扫荡”。日军完全控制了冀中抗日根据地中心区，转入全面“清剿”，实行“三光”政策，并大力建立伪政权、伪组织，建据点，筑公路，挖封锁沟。
在此严重形势下，冀中区党委和冀中军区根据中共中央北方局，八路军总部和晋察冀军区的指示，于6月4日决定，以部分地方武装，实行高度分散，配合民兵就地坚持斗争，领导机关和主力部队迅速转向邻区。上旬，第17、第18、第29团先后经无极以北的贵子里和定县以南地区，冲破日军的重围，于7月初转至北岳区。第22团和警备旅第1团等部于6月9日转移至深泽以北宋庄时，遭日伪军2000余人围攻。该部即依托村落，构筑防御阵地，与日伪军展开村落战，经过30多次的反复争夺，歼敌400余人，终于把日伪军逐出村外，并乘夜暗胜利突围。第8军分区机关率部于9日拂晓转移至肃河公路南侧时遭敌合击，激战至午后，大部伤亡、失散；一部突围，于7月初转至山东根据地冀鲁边区。
冀中区党委和军区机关率第27团于6月12日转至冀南抗日根据地南宫、威县间的掌史村时，遭日军合围，激战后突围，至7月初转移至冀鲁豫边抗日根据地。警备第1团，抗大第3团、骑兵团及回民支队等部，也于7月初分别转移至冀鲁豫边抗日根据地；警备旅第2团转移到太行山区。转到邻区的机关、部队，于9月陆续转至晋察冀抗日根据地北岳区。留在冀中的武装和广大群众，在极端残酷的情况下，与日军展开了艰苦激烈的反“清剿”斗争。
日军对冀中的大“扫荡”到6月20日结束，大部陆续撤走，留下守备部队和伪军继续进行“清剿”。据不完全统计，这次反“扫荡”，冀中八路军作战272次，毙伤日伪军1.1万余人，粉碎了日军消灭冀中军区领寻机关和主力部队的企图，保存了力量。但也遭到很大损失。日军据点增至1635处，公路增到6000余公里，封锁沟增到3000余公里，冀中抗日根据地被分割成2670余块，形成“格子网状”，大部沦为敌占区，部分变为游击区。冀中军区部队减员46.8％，地方党政机关和群众团体遭到严重破坏，群众伤亡和被掳走达5万余人，形成“无村不戴孝，处处闻哭声”的悲惨景象。从此，冀中敌后抗日游击战争进入了更加残酷和困难的阶段。